公司快訊
2019年1月14日，國家食藥品監督管理總局藥品審評中心發布公開征求《關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示》意見的通知。
通知顯示，近期，在已上市的纈沙坦原料藥中發現存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質的風險。
根據世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質。
同時，亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性(“關注隊列”)的物質，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。
對此，藥審中心在文獻調研和反應機理分析的基礎上，組織起草了《關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示》，擬為原料藥研究和生產中存在生產亞硝胺類化合物風險的情況提供技術參考，現向社會各界公開征求意見。
公開資料顯示，纈沙坦是一款抗高血壓類藥物，主要用于治療高血壓患者，以減少心臟病發作和中風等并發癥，也用于心力衰竭或近期心臟病發作的患者。
早在2018年7月6日，華海藥業就發布公告稱，其在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質，并在檢出該雜質后立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，啟動了主動召回的措施。截至7月23日，華海藥業已完成國內所有原料藥召回工作。
國藥監局對此表示，NDMA屬于2A類致癌物(即動物實驗證據充分，人體可能致癌但證據有限)，日常生活中都可能接觸這種物質(例如腌制食品)，分析此次涉事藥物不會對患者造成嚴重健康風險，但出于安全考慮，應采取停止銷售、召回等風險控制措施。
隨后，國藥監局組織專家開展風險評估，經研判，根據毒理學數據推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm(按每日服用320mg纈沙坦計算)。
國家相關公告指出，使用含有NDMA雜質的纈沙坦制劑產品的患者不會有嚴重的健康風險，但長期使用可能會使癌癥風險略有增加。因此，加強原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示至關重要。
此次通知中要求，研究和生產過程中應參考ICH M7指南的相關要求，從工藝分析、雜質控制和清除策略、質量研究以及雜質限度制定等各方面，整體控制原料藥和制劑中與亞硝胺類化合物相關的風險。
例如，擬進行開發或研究開發中的原料藥工藝存在生成亞硝胺類化合物的風險，藥企應先分析亞硝酸鹽，以及可能形成亞硝胺類雜質的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝酸胺類化合物的生產工藝。
若必須使用時，則須根據工藝路線分析后續可能生成的亞硝胺類化合物結構，并優化工藝，增加適宜的雜質清除步驟，制定詳細的過程控制策略，保證生產過程中此類雜質的有效去除。
對于已上市的原料藥，如發現現行生產工藝中存在生成亞硝胺類化合物的風險，藥企應及時展開相關研究，重新評估工藝的合理性，制定相關的控制策略和標準。
應選擇具有較高靈敏度的測試方法(如GC-MS、HPLC-MS等)對亞硝胺類化合物進行檢測和控制，并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證，保證亞硝胺類化合物能夠準確有效的檢出。
制劑生產企業在確定原料藥供應商時，也應與原料藥供應商進行充分溝通，控制潛在風險，必要時建立有效的內控標準，確認原料藥的質量控制符合要求后，方能用于制劑的生產。